神经系统疾病（如癫痫、慢性疼痛等）是全球范围内重大的公共卫生挑战。近期，青岛科技大学化工学院黄龙江教授团队与中国医学科学院药物研究所于海波研究员课题组合作，围绕Nav1.2、TRPV1、GABA_A等靶点，在新型抗癫痫及镇痛候选药物的设计、合成与机制研究方面取得系列进展。

团队设计合成了系列7-苯基-[1,2,4]三唑并嘧啶-5-酮衍生物，系统考察了其对GABA_A受体和Nav1.2通道的双重调控潜力。并发现化合物4f和4k对GABA_A受体表现出显著的正向调节活性，而化合物3u和4f则以浓度依赖方式抑制失活态Nav1.2电流。在sc-PTZ癫痫模型中，这三个化合物表现出优异的抗癫痫活性，且均未显示神经毒性，保护指数（PI）优于苯妥英钠、丙戊酸钠等阳性对照药物。上述研究成果以“Design, synthesis and structure-activity relationship of novel 1,2,4-triazo-lopyrimidin-5-one derivatives targeting GABA_A1and Nav1.2 with antiepileptic activity”为题发表在国际权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117316）。

在此基础上，团队采用分子杂合策略，将骨架拓展至4-氮杂吲哚，合成了系列3-(1,2,3,6-四氢吡啶)-4-氮杂吲哚衍生物。其中化合物4w和5i在sc-PTZ模型中表现出极佳的抗癫痫活性，且安全窗口极大（PI分别大于27.26和23.75）。电生理实验证实，5i对Nav1.2的IC₅₀达7.79 μM，具有高度选择性。上述研究成果以“Discovery of novel 4-azaindole derivatives as selective Nav1.2 Inhibitor with potent antiepileptic activity and low neurotoxicity”为题发表在国际权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117664）。

近期，团队进一步在三唑并嘧啶骨架的C-7位引入强吸电子三氟甲磺酸酯基，发现先导化合物5m在sc-PTZ模型中的ED₅₀达8.84 mg/kg，PI大于14.80，进一步作用机制证实其抑制Nav1.2，具备理想的CNS药物理化性质与极低的毒性风险，为开发具有自主知识产权的新型抗癫痫药物提供了极具价值的先导结构。该成果以“Design, synthesis, and pharmacological evaluation of 7-substituted 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as novel antiepileptic lead candidates targeting Nav1.2 channels”为题发表在国际权威期刊Bioorganic Chemistry（https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2026.110668）。

在抗癫痫药物研究取得系列进展的同时，团队与中国医学科学院药物研究所于海波研究员课题组共同开发的新型镇痛候选分子T-34，成功入选中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目《治疗神经精神系统疾病的创新药物研发》。这一项目的获批，标志着双方在神经系统疾病创新药物研发领域的合作取得突破进展。

上述系列工作均以青岛科技大学为第一单位，通讯作者为化工学院黄龙江教授、郭传龙副教授和中国医学科学院药物研究所于海波研究员。项目得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的资助。